神内王含医生的科普号

体位性低血压是帕金森病常见的非运动症状之一，可见于50%-70%的患者。与多系统萎缩相比，帕金森病患者的体位性低血压经常是无症状的，因此并不能引起患者的足够重视。然而研究表明，即便是无症状性体位性低血压，也会增加跌倒风险，加重活动障碍，以及增加健康服务消耗。因此，体位性低血压是一种严重导致患者生活质量下降的症状。北京协和医院神经科王含此外，目前的前驱期帕金森病诊断标准已经把体位性低血压列为前驱期标志物之一，症状性的体位性低血压的患病风险（LR值）增加3.2倍，而神经源性体位性低血压的患病风险（LR值）增加18.5倍！可见，体位性低血压和神经源性体位性低血压是非常重要的疾病症象。【哪些人需要关注自己是否存在体位性低血压的风险？】怀疑或诊断伴自主神经损害的神经退行性疾病时（如帕金森病、多系统萎缩、路易体病、单纯自主神经功能障碍）无法解释的跌倒或晕厥诊断伴自主神经损害的周围神经病时70岁以上老年，虚弱，或存在多重用药体位性头晕或非特异性站立位症状【有没有办法早期自测？——以下任何一题是肯定性回答，都建议进一步就诊检查】近期有无晕倒？站立位有无头晕或头重脚轻？站立位有无视物障碍？站立位有无呼吸困难？站立位有无腿发软？站立位有无颈部疼痛？上述症状是否随坐下或躺下而改善或消失？上述症状是否晨起或餐后加重？近期有无跌倒？有无其他在站立位3-5分钟内出现的症状，并随坐下或躺下而改善或消失？【哪些药物会干扰体位性低血压——药物副作用】以下药物具有降低血压和导致体位性低血压的副作用，患者和家属在就医前先检视一下目前在服的药品。如确有服用，也不要擅自作主停用，最好请相关专科医生来协助判断是否有必要停药、减量、换药还是继续服用。【平时在家里监测卧立位血压怎么做？】在就诊后，医生经常会嘱咐患者回家监测卧立位血压，很多患者不知道该如何测量，结果记录的数据不能反应患者的真实情况。其实，在家里只需要这样记录就可以了。准备的用具：电子血压计环境和状态：安静、空腹，清晨是最好的时机，当然其他时间如果容易出现症状，也是可以随时测量的。患者着宽松的衣物，便于绑袖带。测量要求：第一步：安静平卧5分钟，测量血压，记录收缩压、舒张压和心率；第二步：不摘袖带，站立起身，原地站立1分钟，测量血压，记录同上；第三步：继续原地站立至3分钟，再次测量血压，记录同上；第四步：多数时候以上的步骤就足够了，但少数患者需要延长站立时间才有可能诱发出体位性低血压，此时可以继续保持原地站立至5分钟，再次测量血压，记录同上。一般最长可以到10分钟记录。注意事项：假如患者有站立位明显的头晕症状，甚至眼前发黑，一定要及时终止测量，让患者立即坐下或躺下，以缓解症状。关注血压，及早发现自己存在的问题，早期评估，改善生活质量。

不少帕友会问我：帕金森病有没有好的治疗办法？在医疗技术日新月异、信息更新及时透明的时代，帕友们对干细胞、免疫疗法、神经调控这些词汇都已经不再陌生，对各种新药的关注程度也不亚于临床专科医生。还有些有条件的帕友们积极地寻找着各种国内外临床药物试验，跃跃欲试。北京协和医院神经科王含有机会参加治疗研究是好事，但是也要具体情况具体分析。以干细胞治疗研究为例，很多患者在门诊找到我，直接地表达了想要参加干细胞治疗的强烈意愿。但是经过评估后发现不符合入组的条件，此时建议考虑DBS或其他治疗时百般不能接受。类似的情况还发生在国外某种“神药”，当听说并非传说的那么神乎其神，或者国内没有时。给人的感觉是，似乎把所有的希望如赌注一般加在某个方法上，一旦幻想破灭，就万念俱灰，连本能唾手可得的治疗方式都不屑一顾。其实医疗的进步与现有的经验并非矛盾。前者代表着未来的方向或趋势，通常是锦上添花；后者是现实的基石，多数是雪中送炭。忽略了现有的治疗而盲目追求或等待科技进步带来的奇迹，如同水中望月。首先是活着，生命才会有所附丽。关于药物治疗和手术治疗，目前大家了解的已经不少了，但是很多帕友都忽略了非药物治疗的部分。2021年第一期内容，我们就来一起盘点一下，针对帕金森病的运动症状和非运动症状都有哪些可以辅助应用的非药物、非手术治疗。一、运动症状PT：物理治疗；OT：作业治疗；LSVT BIG：励协夫曼“放大”治疗技术（一种专门针对运动功能的治疗技术）从列表中可以看出，我们专科医生对付运动症状的法宝主要就是多巴胺替代治疗了。对于像冻结这样的症状，这招还时灵时不灵。但是我们欣喜地看到，这些症状几乎都有对应的非药物治疗的内容，特别是康复训练。或许有些帕友不以为然，觉得这又不是根治的办法，也不能替代药物和手术。其实是帕友们有所不知，已经有很多研究结果显示，康复治疗对于帕金森病的运动症状有着非常好的改善作用。因此康复治疗是很好的药物治疗辅助手段，能够延缓药量增加的速度，客观上起到修饰病程的效果。二、非运动症状LSVT：励协夫曼治疗技术（一种专门针对发音的治疗技术）；CBT：认知行为治疗提到非运动症状，专科医生总会有一脑门子的官司，因为非运动症状实在太多了，而且有的问题并没有很好的治疗，例如言语障碍。说来凑巧，此时非药物治疗的辅助价值也刚好体现出来了——LSVT（Lee Silverman Voice Treatment）是一种针对发言障碍的专病康复治疗技术，因Lee Silverman是接受这个治疗的第一个人而得名。除了言语障碍，康复训练对于认知、便秘也有一定的帮助。如果您以为非药物治疗仅仅是指康复治疗就错了，生活方式改变、饮食调整、心理治疗、认知行为治疗（CBT）对于很多非运动症状的改善也十分重要。如果我是一个帕金森病患者，我会在认真执行我的专科医生的药物调整方案的同时，仔细梳理当前可获取的种种非药物治疗方式，把自己可管理的因素最大限度地管好。为自己打造可接受的、有质量的生活，对未来从长计议。经过了2020年的疫情，愿我们都学会珍惜当下的幸福。2021年，愿大家一切都好。参考文献：Sarah C. Lidstone , Mark Bayley & Anthony E. Lang (2020): The evidence for multidisciplinary care in Parkinsons disease, Expert Review of Neurotherapeutics, DOI: 10.1080/14737175.2020.1771184

做一个帕金森病专科医生，我经常感觉到帕金森病患者的不容易。每每就诊接近结束，患者和家属都舍不得离开，我总是不得不收起笑容和眼神的对视，以免没有时间留给下一个患者，但也深感歉疚和无力。尽管做了不少的科普，不过似乎总是不能穷尽患者的问题。也难怪，帕金森病的症状的确太复杂了，处理起来往往又不是一个动作就可以完成的。让患者浩瀚的科普文章中搜寻和拼凑信息，估计也并不容易。在医学教学中有一种方式叫做“标准病人”，即扮演具有某种疾病典型的症状和体征，以便让医学生加深感性认识。受此启发，我来扮演一下“模范患者”，让患者朋友们增加代入感，更好地了解如何应对疾病带来的问题。今天我们先来说说当帕金森病患者遭遇血压波动时，我们该如何应对。【背景知识】帕金森病患者会出现血压波动，表现为血压过低（体位性低血压）或过高（卧位高血压），虽然相当多的患者是无症状性的，但仍然有一部分患者可以表现出明显的症状，导致站立位头晕，严重的反复出现晕厥，不仅限制活动，还可能造成外伤等恶性后果。血压过低除了在站立位容易出现，也容易出现在餐后，特别是进食过饱或淀粉类食物过多时，称为餐后低血压。由于帕金森病的药物多数也具有降低血压的作用，因此会带来额外的血压波动机会。【日常生活的应对策略】既然血压的波动是随着体位变化、进餐、服药而出现的，如何安排一天中的生活就显得尤为关键。不妨做如下参考：「早上6点」——该起床啦！饮水400-500ml，可以是淡盐水或者是功能性饮料；在起床前做一下下肢肌肉收缩的练习，例如勾脚、绷脚；穿好弹力袜，弹力袜可以增加15~20mmHg的血压；如果觉得弹力袜特别不舒服，也可以考虑佩戴腹带；如果医生开了升压药（如米多君），起床前是最合适的服药时机「早上6:30」——晨练和服药起床后的洗漱活动结束，开始服用第一顿帕金森病药物，服药后别忘了记录守帕哦；为了配合药物起效，可以适当做一点康复老师教的伸展动作，这个时候如果药物还没有起效，建议坐位完成动作，以保证安全「早上7:30」——早餐时间服用早餐，注意不要吃太饱，食物构成也不要都是淀粉类食物，以免加重餐后低血压「早上8:00」开始工作或者上午的活动吧！「上午10:00」——上午休息稍事休息，补充点水分，可以适当加餐。忙里偷闲做些肌肉收缩的训练哦「中午11:00」——服药准备吃午饭了，午餐前一个小时服用抗帕金森病药物，如果血压在午餐后容易出现偏低，可以在这个时候同时服用升压药物服药后记录守帕，并记录早上那顿药物的效果，别忘了记录是否有低血压的发作（例如头晕及出现的时间）「中午12:00」——午餐时间吃午饭。和早餐时一样，注意不要吃太饱，食物构成也不要都是淀粉类食物进餐后适当休息，可以在躺椅上靠一靠，以减少餐后血压低造成的疲劳感「下午4:00-5:00」——服药和康复训练准备服药第三顿帕金森药物了此时可以做一些康复训练动作，例如下肢的肌肉收缩练习。下肢力量的加强有助于体位性低血压的改善，也可以减少升压药的使用「下午6:00」——晚餐时间吃晚饭。和前两顿时一样，注意不要吃太饱，食物构成也不要都是淀粉类食物。通常晚餐可以安排一些蛋白质略微丰富的食物，以补充一天中需要的蛋白质。晚餐后仍然要稍事休息「晚上7:00-8:00」——康复训练时间可以做些康复训练「晚上9:00」——服药有些人要准备服用一天中的最后一顿帕金森药物了此时别忘了清点一下今天的守帕记录是否都记完整了，回顾一下今天是否发生了体位性低血压或者相关的症状，记录下来「晚上10:00-11:00」——准备就寝避免睡前饮水；如果有夜间高血压的患者，酌情服用短效的降压药物；弹力袜或者腹带用了一天了，是时候解放一下了；如果想要泡个脚或泡个澡，千万时间要控制，水温不要过热；头高位休息（30-45度），尽量避免平卧【其他注意事项】除了上述日常可借鉴的时间安排，帕友们还需要留意其他合并用药，因为有些药物可能具有降低血压的作用或协同降压作用，因此可能会加重日间的体位性低血压，或造成更多的血压波动机会。最好的方法是，对您的药物心中有数，可以记下所有的药名，必要时请医生协助进行药物的筛查。（原文发表于微信公众号“PUMCH帕友家园”，更多好文敬请关注）

病例摘要：几周前，内科请我会诊一个80多岁的老婆婆。帕金森病诊断十多年了，服药有改善，但是由于病程长，该出现的问题也都出现了。这次因为肺部感染入院，治疗后症状已经控制。请我会诊最大的问题是，患者吞咽功能障碍，而患者拒绝下胃管。我去会诊时，出乎我意料的是，老婆婆神志非常清楚，理解力基本正常。虽然已经严重口齿不清，但隐约可以表述自己的想法。核心的思想是，就是不要下胃管。吞咽障碍是近一年多的事，出现过误吸，有惊无险地好了。如今，老婆婆已经瘦成了仅有60斤，营养严重不良，服药也有困难。我以为她想放弃治疗了，但是交谈中她并没有流露出只求速死的打算。她以为，像之前一样，她会好的，她还要出院回家，我给她调整完药物就可以走了。她觉得医生只是在吓唬她，其实到时候有办法。我很无奈，建议老年科团队继续做她的工作。这周一问起内科医生患者的情况，告诉我老婆婆已经走了，出院前痰液梗阻，没抢救过来。。。关于帕金森病吞咽障碍的几个数字：在晚期帕金森病中发生率100%有自觉症状的患者仅有35%无自觉症状的患者，纤维内镜或吞咽造影检查发现有异常的超过50%隐性误吸（无呛咳）比例为15%肺炎是帕金森病最常见的死因（33%）坠积性肺炎是帕金森病患者3年内死亡的最强预测因素发生慢性吞咽障碍后的平均生存时间为15-24个月美国官方统计结果显示，由于胃肠功能障碍（包括吞咽障碍）带来的帕金森病患者医疗费用支出增加约10%帕金森病吞咽障碍的表现形式：吞咽障碍的直接后果：进食不足，营养不良，体重下降，分解代谢增加，能量消耗坠积性肺炎什么样的患者更需要吞咽评估：H&Y>3UDPDRS III>26BMI<20/非控制性体重下降痴呆抑郁流涎构音障碍病程超过10年吞咽障碍的处理：一般性建议：康复训练（咨询专业康复治疗师）；生物反馈药物治疗：优化左旋多巴用药方案；肉毒素注射手术治疗：DBS；rTMS；神经肌肉电刺激（NMES）协和医院MDT团队在做的事：针对吞咽障碍，我们MDT的成员包括神经科、康复科、消化科、耳鼻喉科、营养科、药剂科、放射科。通过吞咽造影分辨不同时期的吞咽障碍，及早发现临床下的隐患。营养科会从营养状态给出营养补充内容和形式的建议，例如添加食物增稠剂，管饲饮食等。轻的患者可以进行康复训练治疗。重的患者在必要时可以进行耳鼻喉科的手术干预。写在最后：科普不是耸人听闻，也不能信口开河。摆事实讲道理，最终希望患者了解更多，误解更少。知道才能做到，做到才有可能带来改变！With knowing comes caring, with caring comes change!参考文献：Simons JA et al. Swallowing Dysfunctions in Parkinson’s Disease. Int Rev Neurobiol. 2017;134:1207-1238.

前一段时间，同事的妈妈来医院住院了。她诊断帕金森病多年，在我同事的精心药物调整下，运动症状其实控制的还可以，最主要的问题是出现了严重的体位性低血压。因为体位性低血压的缘故，患者活动非常受限制。如果说帕金森病的药物服用很复杂，那么在处理体位性体血压的时候只有更复杂！在这里跟大家分享一下，帕金森病患者出现了体位性低血压之后，该用一种什么样的思路去认识和处理？帕金森病患者出现血压的波动是并不少见的，文献中报道的比例约20%到50%。这些血压的变化包括体位性低血压、卧位高血压、餐后低血压这几种比较常见的表现形式，其中体位性低血压是最为常见的，大约见于30%的帕金森病的患者。但是帕金森病患者出现的体位性低血压通常都是无症状性的，或者症状比较轻微，有时是在检查中无意才发现的。一般测量时先安静平卧3-5分钟，快速起立后测量直立1分钟和3分钟的血压，比较卧位和立位的变化。神经源性体位性低血压的标准是：收缩压30mmHg，或舒张压15mmHg。【诊断和鉴别诊断】出现体位性低血压，通常从医生的角度会考虑很多的问题，首先就是诊断和鉴别诊断方面。有一种病，叫多系统萎缩，临床也可以表现为帕金森综合征，需要与帕金森病进行鉴别。一般来讲多系统萎缩很早期就出现体位低血压，并且症状非常明显，通常患者都有很明确的站立位头晕，甚至站立的时候出现晕厥。而帕金森患者就相对来说症状轻微得多，大多数没有明确的症状。除此之外，医生还要考虑体位性低血压是不是其他原因导致的，比如说药物。有些药物，例如抗帕金森病的药物、降压药、利尿药、还有一些前列腺的药物都有可能会有体位性低血压的副作用。这些都是在后面处理的时候，医生都会相应的采取措施的。【处理】在诊断了是帕金森病的体位性低血压之后，从治疗角度一般来说分为药物治疗和非药物治疗两大方面。大部分的情况下患者都会习惯于医生给药患者吃，吃完了之后症状就见好，但是对于帕金森病的体位性低血压来说不是这样的。医生的处理原则并非首选药物治疗，而是首先进行非药物治疗的干预，必要的时候才会考虑使用针对体位性低血压的药物。1.检查合并用药：医生首先会先审视一遍当前患者合并的所有用药，叫做合并用药检查，以发现上述可能会有体位性低血压副作用的药物，停用或调整这些药物的使用剂量。因此需要患者在就诊的时候尽量提供所有当前使用的药物，必要的时候还需要请药师协助进行药物的排查。2.评价共病。有些共病会影响体位性体血压，比如严重的便秘，这在帕金森林病患者当中也是非常常见。便秘时患者就会屏气用力，这种用力的形式叫做Valsalva动作，非常容易加重体位性低血压，甚至出现晕厥。因此，需要给予适当的便秘药物治疗。3.饮食调整。摄入过多的碳水化合物容易加重体位性低血压，尤其是加重餐后的低血压，所以建议患者少食多餐。4.足量液体摄入。体位性低血压患者需要保证足够的容量，为此需要摄入足够量的液体。假如液体不足，例如发烧、进食差、腹泻等情况会带来体内液体的丢失，也会加重体位性低血压的发生。建议患者适当的增加液体的补充，每天要喝足够量的水分，必要时口服补液或静脉补液治疗。有些帕金森患者还有一些尿频尿急的问题，他会特别主动的限水，限水的动作和习惯了会带来体位性低血压的加重，所以还是应该要嘱咐患者有足够量的液体的摄入，甚至可以喝一些淡的盐水。咖啡和酒精会有利尿作用，也会带来容量不足的问题，加重体位性低血压。所以患者如果有喝大量咖啡、饮酒的习惯，尽可能要戒除。5.肌肉锻炼。通过锻炼，加强下肢肌肉的力量，可以避免患者在站立位时的下肢血液瘀滞，增加回心血量，改善体位性低血压。6.辅助工具。例如弹力袜，据报道它能够升高血压达到15mmHg到20mmHg。选择的时候需要注意，短的弹力袜适合下肢静脉血栓，比较长的比较紧的弹力袜才是对于体位性低血压的患者有用的。如果觉得弹力袜不舒服，也可以考虑使用腹带，也能够辅助增加回心血量。7.药物治疗。这些非药物治疗调整都不能够达到治疗目标的时候，就要启动药物治疗。另外一个启动药物治疗的标准是患者站立位的血压的收缩压低于75mmHg。2019年MDS颁布的最新的非运动症状治疗的循证医学证据更新提示，目前循证医学证据比较充分的药物是屈昔多巴。它是去甲肾上腺素的前体药，在体内经过内源性芳香氨基酸脱羧酶（aromatic amino acid decarboxylase，AAAD)转化，可以变成去甲肾上腺素，因此可以改善因为交感神经的神经功能障碍带来的体位低血压。理论上多巴脱羧酶抑制剂（例如卡比多巴）因此有可能会减弱屈昔多巴的疗效，但事实上只有当卡比多巴使用剂量200mg时才会影响屈昔多巴转化为去甲肾上腺素，而日常处方剂量并不会达到如此高的剂量，因此日常使用的复方左旋多巴中的卡比多巴并不会影响屈昔多巴转化为去甲肾上腺素从而发挥疗效。1989年日本批准了屈昔多巴在PD、多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）以及家族性淀粉样神经病中的nOH治疗。2000年批准扩大适用范围，可用于透析后症状性低血压。2014年，屈昔多巴通过FDA特殊快速通道获批（特殊快速通道旨在加快那些用于治疗严重或潜在危及生命疾病的尚未满足医疗需要的药物审评），被批准用于神经源性体位性低血压的治疗。使用时按照滴定的原则从小剂量逐渐递增，一般的范围是每次100到600mg，一天三次。它的副作用包括头晕、头疼等，相较于米多君，屈昔多巴不显著升高卧位血压，但也会出现卧位高血压的问题，需要在治疗的过程中观察。另外一种临床比较常用的药物是α受体激动剂——米多君。米多君使用的历史比较长，但是在最新的循证医学证据的指南归纳当中，发现它的证据还不够充分，需要更进一步研究。使用的时候也采用滴定的方式，最大问题是容易造成卧位高血压。所以在使用米多君的时候一定要注意，不能够在吃了药之后躺在床上，一般在吃药之后的几个小时之内让患者尽可能的保持坐位、直立位或者是下地活动，当然前提要保证必要的安全性。吃完药就躺下，很容易造成卧位高血压的加重，甚至可能会带来其他的不良的后果。使用升血压的药物的时候，一定要注意几个共性的问题：①要关注患者血压变化，包括卧位血压和站立位血压，前者帮助我们了解药物的副作用，后者帮助我们了解患者吃药是否能够达到预期效果；②服药的过程当中患者要注意合理的时间安排，白天避免仰卧姿势、避免在睡觉前4h服用药物以及抬起床头。治疗帕金森运动症状的药物使用是技术活儿，治疗帕金森体位性低血压是良心活儿。吃药相对简单，但是各种护理的面面俱到的确是很考验耐心的。当前帕金森病的专科护理队伍不健全，这些事情只能交由家属承担，也的确是辛苦了！在此也呼吁未来有相应的经费和人员投入，让中晚期帕金森病患者活得更有质量！参考文献：[1]. Klanbut S, Phattanarudee S, Wongwiwatthananukit S, Suthisisang C, Bhidayasiri R. Symptomatic orthostatic hypotension in Parkinson's disease patients: Prevalence, associated factors and its impact on balance confidence. J Neurol Sci. 2018;385:168-174.[2]. Goldstein DS, Cheshire WP Jr. Beat-to-beat blood pressure and heart rate responses to the Valsalva maneuver. Clin Auton Res. 2017 Dec;27(6):361-367.[3] Palma JA, Kaufmann H. Treatment of autonomic dysfunction in Parkinson disease and other synucleinopathies. Mov Disord. 2018 Mar;33(3):372-390[4]. Hauser RA, Biaggioni I, Hewitt LA, Vernino S. Integrated Analysis of Droxidopa for the Treatment of Neurogenic Orthostatic Hypotension in Patients with Parkinson Disease. Mov Disord Clin Pract. 2018 Nov 8;5(6):627-634.[5] Pérez-Lloret S, Quarracino C, Otero-Losada M, Rascol O. Droxidopa for the treatment of neurogenic orthostatic hypotension in neurodegenerative diseases. Expert Opin Pharmacother. 2019 Apr;20(6):635-645. doi: 10.1080/14656566.2019.1574746. Epub 2019 Feb 7. Review. PubMed PMID: 30730771.[6] Byun JI, Moon J, Kim DY, Shin H, Sunwoo JS, Lim JA, Kim TJ, Lee WJ, Lee HS,Jun JS, Park KI, Lee ST, Jung KH, Jung KY, Lee SK, Chu K. Efficacy of single or combined midodrine and pyridostigmine in orthostatic hypotension. Neurology. 2017 Sep 5;89(10):1078-1086.

门诊实录：一个73岁的女性患者，病史9年了，最近频繁来诊，自觉药效减退和持续时间变短。起效也比较慢，需要接近一小时。开期有时有轻度异动。夜间翻身也有困难。目前用药：美多巴1/2# 4/日，珂丹1/2# 4/日，息宁1/2# 1/晚，森福罗0.25mg 3/日，金刚烷胺1# 2/日，司来吉兰1# 1/日。关期查体：步入，行走缓慢，后拉后退3步。四肢肌张力高，双手、双足的精细动作完成均明显小幅，左侧为著。问题焦点：我建议患者考虑DBS手术，患者顾虑重重。。。。。。讨论：虽说帕金森病是老年常见病，但是每次面对七十岁以上的老年患者时，都总要更加谨慎。原因有二：第一，如果是刚得病，那么在未来五年内能做手术的机会不大。过了75岁（中国DBS手术专家共识多数以75岁为手术年龄的上限），手术机会明显降低，生活质量的保障几乎完全靠药物。因此无论在起始用药，还是过程中调药都需要考虑更多。第二，如果得病已经有些年头了，临近75岁，需要把握DBS手术时间。因为一旦错过了，不仅后面药物调整的难度加大，带来的收益也是相对有限的。这个患者刚好属于后一种情况。是不是DBS适应症？2012年《中国帕金森病DBS疗法专家共识》的适应症描述包括以下几个方面：1.诊断符合原发性帕金森病诊断标准；2.病程5年以上（震颤型可适当放宽至3年以上）；3.年龄不超过75岁（个别情况可放宽至80岁）；4.已经达到最佳药物治疗的标准，但仍不能满足疗效，或出现药物难以控制的运动并发症；5.关期HY为2.5-4期；6.有合理的手术预期；7.没有不适合手术的共病（如难以控制的精神类疾病、严重的认知功能障碍等）。该患者诊断明确，病史9年，年龄73岁，药物治疗调整已经达到最佳，关期HY2.5期，没有不适合手术的情况，完全符合DBS的手术指征。但是，患者顾虑在何处呢？经过与患者反复深入沟通，患者和家属都觉得当前情况尚可接受，希望再等等看。那么，就是还能等呢？是否最佳手术时机？手术根据轻重缓急一般分成几类：急诊手术——来势汹汹，生命攸关，不做手术就可能没命了，例如各种严重外伤、消化道大出血等等；择期手术——相对来说比较和缓，该做，但是可以选个“黄道吉日”啥的让天时地利人和都占全了，例如胆囊结石手术、脑积水手术等等；还有一种是限期手术——其实是有时间窗的择期手术，过了时间窗手术最佳时机也错过了，术后效果都会因此打折扣，例如DBS手术。我常常把帕金森病患者DBS手术的时间窗称为“一脚门里，一脚门外”。从帕金森病患者开始出现运动并发症开始需要调整用药，患者就已经开始向时间窗靠拢。而当患者开始出现认知功能的减退、平衡开始出现问题、精神情绪开始有药物不可控的趋势，手术时间窗也要面临关闭了。时间窗多长是因人而异的，长则4、5年，短则1、2年，取决于患者的年龄、合并疾病等多种因素。对于老年患者，在70-75岁这几年如何处理，除了上述适应症把握之外，这种情况是不能盲目比较的。患者群里的各种信息经常会给患者带来很多错觉：看到疗效好的就会低估疾病的进程，看到疗效不佳的就会高估某种治疗的风险。其实每一个帕金森病在共性上是相似的，但是在疾病进展速度、药物不良反应等方面，的确各有各的不同。因此，帕金森病的治疗十分强调个体化，即便用同一种药，每一个患者也都可能存在着不同。DBS手术，更加要个体化评估，综合考虑每一个患者所面临的获益和风险，才有可能作出最为正确的选择。老年人DBS是否收益有限？有研究以65岁做为年龄分界，分为<65岁组和>65岁组，回顾性入组了在基线时UPDRS评分匹配的患者各20例，比较术前、术后1年和术后2年时运动障碍评分（UPDRS-III）、药物减量程度（LEDD）、生活质量（PDQ-39）、照料者负担（ZCBI）的变化，发现两组患者术后均可得到相似的获益。美国的一项研究回顾性评估了37例70岁以上DBS手术帕金森病患者的术后长期随访结果。本组患者的评估DBS手术年龄为73.45岁，术后平均随访了42.2个月（4-70个月）。结果显示，患者的运动障碍评分（UPDRS-III）和药物减量程度（LEDD）都有明显的改善，提示70岁以上帕金森病患者进行DBS手术的有效性。美国同一个中心的另外一项长达7年的DBS随访研究，进一步比较了老年PD患者70岁）和年轻PD患者（<70岁）的获益。在这组151例患者中，老年患者占24.5%。两组患者在运动障碍评分（UPDRS-III）和药物减量程度（LEDD）方面没有显著差异，提示老年PD患者在DBS术后可以得到明确获益。给老年患者朋友的DBS手术建议老年患者做不做手术有很多考虑的出发点：经济花费、是否会拖累子女、手术的风险等等。。。考虑这些都有必要，但是我想提醒的是要考虑自己的预期寿命及设想的生活质量。这其实是在衡量未来生命的长度和宽度。虽然我们谁都无法明确预知是否一定能看到明天的太阳照常升起，但是中国老年人口的健康统计数字显示，中国女性人口平均寿命为77.6岁，男性为74.6岁。假使预期寿命允许做一个五年计划，生命的宽度就成为幸福指数主要的影响因素。五年中，帕金森病仍然会继续发展，药物调整将捉襟见肘，而且面临着老年用药的各种合并用药风险。这意味着，药物治疗已经达到瓶颈期，为了减少不良反应，甚至还需要做一些药物的减法，生活质量的下降将在所难免。经过严格评估后的DBS手术决策将可能改变这一局面，提高未来数年的生存质量。在老年患者进行手术评估时，必然是规范和严格个体化的，需要更加充分地和患者本人以及家属沟通获益预期与风险。做，还是不做，这是个问题。最佳的答案不是做或不做，而是选择了最适合您的方式，没有遗憾。参考文献：1.Hanna JA,Scullen T,Kahn L,Mathkour M,Gouveia EEet al. Comparison of elderly and young patient populations treated with deep brain stimulation forParkinson's disease: long-term outcomes with up to 7 years of follow-up.J Neurosurg.2018 Sep 28;131(3):807-812.2. Mansour Mathkour, Juanita Garces, Tyler Scullen, Joshua Hanna, Edison Valle-Giler, et al. Short- and Long-Term Outcomes of Deep Brain Stimulation in Patients 70 Years and Older with Parkinson Disease.World Neurosurg.2017 Jan;97:247-252.3. Atul Vats, Amit Amit, Paresh Doshi. A comparative study of bilateral subthalamic nucleus DBS in Parkinson’s disease in young versus old: A single institutional study.J Clin Neurosci.2019 Aug 31. pii: S0967-5868(19)31202-0.

一个帕金森病患者来就诊，常规性询问患者的用药情况、用药反应、运动并发症、非运动症状，在我开医嘱的时候，患者突然想起了什么，试探性地问：“王大夫，我晚上总出汗，跟这个病有关系吗？”老伴在旁边补充道：“对，对，晚上衣服都是湿的，得起来给他换。”表现：约三分之一到一半的帕金森病患者会有泌汗调节功能的障碍，既可以出汗过多，也可以出汗过少。多数时候，患者会主诉发作性出汗。这种出汗没有外界诱因，换言之，并非发生在体力活动、环境温度过高或发热的状态下。有时发作与运动症状的“关”共同出现，可以被认为是关期的非运动症状；但是有时并无关联。通常累及头面部或上半身，夜间多见。除了多汗，患者还会感觉焦虑、发热感和乏力。机制：病变累及下丘脑，影响了体温调节中枢。帕金森病体温调节障碍的更多类型：（1）少汗：经常累及肢体远端，特别是下肢。有些患者对温度过热不能耐受。（2）低体温：通常把35以下的体温定义为低体温，帕金森病患者的最低体温可以达到30.9！此时运动迟缓和僵直等症状更为严重，并伴随意识障碍，轻则嗜睡，重则昏迷。（3）药物相关发热：多汗是SNRI类药物的常见不良反应。抗胆碱药物（例如苯海索，以及既往曾经提到的“日本神药”）可用于治疗帕金森病的震颤、流涎和膀胱过度活跃症状（如尿急、尿频），药理上也有抑制出汗的作用机制，对于老年敏感个体有可能导致温度不耐受，甚至中暑。治疗：惭愧地讲，当我以前面对这类患者时，我让患者去看看中医科。虽然我并不认为患者是“肾虚”。。。经过阅读文献，我认识到了自己知识上漏洞，希望能跟大家共同分享治疗的策略。（1）查明是否关期症状：若出汗与关期的其他运动症状相伴随，在下一剂服药后可以得到改善，可考虑患者的出汗为关期的非运动表现。此时可以通过优化帕金森病药物方案，延长药效，改善症状。若患者没有其他的运动症状伴随时，可参考药物的作用时间，推测是否有可能是药效减退阶段。（2）抗胆碱药物：文献报道的药物包括格隆溴安、哌仑西平，但是需要慎用于老年及有认知障碍的患者。（3） beta受体阻滞剂，如心得安（4） 鼠尾草茶 写在最后：出汗是一个不起眼的症状，但是后面也有可以仔细推敲的原理。认真对待，也能解决患者的问题，减轻症状。看病，也要不以善小而不为。参考文献：1.Jost WH.Autonomic DysfunctioninParkinson's Disease:CardiovascularSymptoms,Thermoregulation, andUrogenitalSymptoms.Int Rev Neurobiol. 2017;134:771-785.2.Coon EA, Low PA.ThermoregulationinParkinson disease.Handb Clin Neurol. 2018;157:715-725. doi: 10.1016/B978-0-444-64074-1.00043-4.

两个患者同一天就诊，机缘巧合，她们碰到了，聊起了各自的病情和发展。我刚好听到，留意地对比了她们的病例。病例一：67岁女性，病程9年。左侧肢体震颤起病，目前右侧也有震颤。查体见双侧受累的肌张力增高和精细动作变差。目前HY为2级。用药情况：美多巴1/4# 3/日，息宁1/2# 2/日，森福罗0.5mg 3/日。自觉服药有效。就诊的主要原因是最近感觉药效时间变短，只能维持3小时。睡眠可。病例二：51岁女性，病程3年。左侧肢体僵硬感起病，没有震颤。查体也见双侧受累的肌张力增高和精细动作变差。目前HY为2级。用药情况：美多巴3/4# 3/日，泰舒达1# 3/日，金刚烷胺1# 1/日。自觉服药有效。就诊的主要原因是夜间翻身困难。两个患者谁轻谁重？当前HY都是2级，应该说病情的严重程度是相似的。但是，我们还是能隐约感觉出她们之间的差异。病例一已有9年的病程，而病例二才有3年病程。用左旋多巴的等效剂量换算，病例一的药量为466，病例二的药量为700。显然，病例二似乎发展的更快一些。那究竟是什么影响了她们的进展速度呢？在精准医疗日趋流行的当下，了解不同疾病表型之间的内在区别，是未来实现精准治疗的前提。借着这两个病例，我们可以尝试讨论一下影响帕金森病进展的因素。 一、基因型。这是隐形的因素，在不了解自己的基因型之前，所有尚未发病的基因携带者都貌似正常人。但是一旦发病，不同基因型本身可能就直接影响了疾病发展的走向，从临床表现到进展的速度。虽然当前我们还做不到了解每一个基因的属性，也做不到因“基因”施治，但是未来的趋势是，越了解自己的基因，越了解自己的生命与疾病的特点。当我们掌握了足够多的信息以后，或许有可能实现真正的精准治疗。 二、运动。已经有相当多的研究证据说明，运动可以改善帕金森病的平衡等症状。在2018年MDS推出的“帕金森病运动症状治疗更新的循证医学综述”中，运动虽然还没有充分的证据表明对于延缓疾病发展的作用，但是尚值得进一步研究。个人的体会是，我的好几位热爱运动的患者的确显得发展更慢。他们的运动项目包括：踢足球、练武术、打乒乓球等。因此，每当新诊断的帕金森病患者不无担忧地问我将来怎么办时，我都会建议他们从今以后培养或保持一项运动。 三、受教育程度。Movement Disorder上个月刚刚发表了台湾和法国共同完成的一项随访5年的纵向研究，通过受教育程度与病情达到HY3级的时间之间的关联，说明脑力储备在疾病严重程度和病情进展方面的影响。结果发现，受教育程度高的患者组发展到HY3级的风险更低，虽然进展的速度并不更慢。理解机制不大容易，我曾经听到国外痴呆学者的“种树”理论：一座树木茂盛的森林遇到大火后，总有可能会剩下一些树木，并不一下显得很突兀；而一个小树林失火，则有可能寸草不生。很形象生动地解释了受教育让我们的神经突触变得更加丰沛，以在遭受不期而遇的脑部退行性疾病打击时求得缓冲的道理。因此，学习和受教育，很值得。 四、饮食。已知的帕金森病保护性因素中，包括咖啡。不过我们或许对咖啡和帕金森病的关系还存在着一定的误解。咖啡因的摄入可以降低帕金森病的发病风险，但是对照研究发现咖啡摄入与帕金森病的临床进展之间并无关联。而在肌酸摄入人群，更高的咖啡因摄入反而伴随着更快的疾病进展。还有很多影响疾病进展速度的因素有待于我们去深入发掘。每一个患者都是独特的，正如每一个生命都值得被尊重，都值得我们去更多关注和了解生命和疾病的密码。参考文献：1.Lee PC,Artaud F,Cormier-Dequaire F,Rascol O,Durif F, et al. Examining the Reserve Hypothesis inParkinson's Disease: A Longitudinal Study.Mov Disord.2019 Sep 13. [Epub ahead of print]2.Fox SH,Katzenschlager R,Lim SY,Barton B,de Bie RMA, et al. InternationalParkinsonandmovement disordersocietyevidence-basedmedicine review: Update on treatments for the motor symptoms ofParkinson's disease.Mov Disord.2018 Aug;33(8):1248-1266.Simon DK,Wu C,Tilley BC,Lohmann K,Klein C, et al. Caffeine, creatine, GRIN2A andParkinson's disease progression.J Neurol Sci.2017 Apr 15;375:355-359.

帕金森病的用药五花八门，用药方案见仁见智。大的方面讲，要遵循指南；但落实到具体患者，特别需要个体化考虑。一般来说，帕金森病的药物调整方案没有唯一，只有最适合。最近，息宁再次出现供货问题。虽然平时用药份额未见多大，但一旦没药，问题就来了。在换药解决方案上，也可以遵循原则结合个体化的思路，综合考虑药物成分以及应用场景。一、相同或相似成分药物替换这要先明确一下哪些药物有息宁相同成分。息宁，主要成份为左旋多巴200mg／卡比多巴50mg，图片如下：候选药物1:达灵复（stalevo）。国外有多种配比，但目前国内上市的药物成分为：左旋多巴100mg／卡比多巴25mg／恩他卡朋200mg。相当于半片息宁+一片珂丹。注意事项：由于增加了珂丹，需要注意珂丹的相关副作用。（链接珂丹说明书）候选药物2:美多巴。成分：左旋多巴200mg／苄丝肼50mg。一片息宁相当于3/4片美多芭。注意事项：美多芭和息宁在成分上最大的区别是添加了不同的多巴脱羧酶抑制剂，前者是苄丝肼，后者是卡比多巴。因此有可能会因患者对不同成分的反应差异而有所区别。二、不同成分药物替换由于不同的帕金森病药物有可以在剂量上互相转换的计算方法——左旋多巴等效剂量，因此，各种抗帕金森药物之间有了“交易”的可能性，也为换药提供了方便条件。这个交易的公认货币是左旋多巴，因此叫做左旋多巴等效剂量换算。以左旋多巴/卡比多巴速释剂型100mg为基准。*恩他卡朋单独是不起治疗帕金森症状的作用的，必须与左旋多巴共同服用，其作用是左旋多巴的“增效剂”，可延长左旋多巴的作用时间。三、应用场景决定换药思路以上是换药的可能性，但是具体到某个患者，可能会以为合并用药的复杂性而带来多种替换的可能。具体的替换选择不仅仅取决于原来用了哪些药物，更要考虑需要解决的问题。场景一：A患者帕金森病5年，一年前因为夜间翻身困难，医生处方了息宁，剂量是每晚睡前服用半片。A患者自觉目前症状控制满意。分析：夜间症状是帕金森病患者经常出现的，表现为翻身困难、下地动作慢、肢体僵硬等运动症状，也可以表现为睡眠的障碍、夜间尿频等非运动症状。睡前使用长效的左旋多巴能药物有望减轻上述症状。方案1：替换为普拉克索缓释片0.75mg qn方案2：替换为罗替高汀贴剂2-3mg qn方案3：替换为达灵复1# qn场景二：B患者患病7年，目前用药是每日三次美多芭和息宁，每次各半片。自觉症状控制满意。分析：息宁具有控释或缓释作用，作用时间较美多芭长，两者的组合可以起到兼顾血药浓度的峰值以及作用维持时间的效果。通常适合出现剂末现象的患者。此时可以按照治疗症状波动的原则，优化左旋多巴的治疗方案。方案1：替换为美多芭1#-3/4#-1#方案2：替换为美多芭+珂丹3/4#美多芭+1/2珂丹——1/2#美多芭+1/2#珂丹——1/2#美多芭+1/2#珂丹方案3：替换为美多芭+达灵复，1/2#美多芭+1#达灵复——1/2#美多芭——1/2#美多芭+1#达灵复方案4：替换为美多芭+普拉克索/普拉克索缓释片，美多芭剂量不变，普拉克索缓释片0.75mg*3#/日；方案5：替换为美多芭+罗替高汀贴剂，美多芭剂量不变，罗替高汀贴剂7-8mg /日方案6：替换为美多芭+泰舒达，3/4#美多芭+1#泰舒达——1/2#美多芭+1片泰舒达——1/2#美多芭+1#泰舒达方案7：替换为美多芭+罗匹尼罗，美多芭不变，罗匹尼罗4mg tid方案8：若换药效果不理想，适合手术的患者也可以考虑手术评估了。帕金森病的药物治疗，既是技术，也是艺术。关键在于结合患者的具体情况，细心找到患者用药的最适合方案。调药的过程也是很难一步到位的，患者可能会在换药时出现对新药的不耐受，这些是存在个体差异的，不可能完全避免。一旦出现药物副作用，也不要紧张，更不要对医生轻易产生怀疑或失望情绪，只有医患充分沟通，才有可能找到解决问题的办法。

有帕金森病的老患者发来求助信：说一个日本药治疗帕金森，疗效不可多得。这个药，以前在门诊见到患者来请教过，我只是帮他们查过药品的名称和种类。但这次患者附上的图片让我对它不得不”刮目相看“了。“接近百分百的控制力”！“不可多得的好药”，“效果嘎嘎滴”。。。看来我封笔多日的公众号必须开工了，哪怕今天下班已经很晚。首先来说说这个“神药”到底叫什么。日本字我不认识，但是好在上面有英文啊！AKINETON，轻松查到：顺藤摸瓜，比派立登又是什么呢？这次百度表现不好，用biperiden查wiki百科吧。药理学上，比派立登是一种中枢M1受体阻断剂，对外周组织有阿托品样作用。这就是我们通常说的抗胆碱药。有好学的帕金森患者朋友们，是不是听着“抗胆碱药”这几个字似曾相识，咱们在患教会上肯定讲过的吧，其中代表药物就是安坦，化学成分名是苯海索。那么我们看看做为抗胆碱药的比派立登对于帕金森病的作用效果如何呢？医学上，比派立登可以做为各种类型帕金森病的辅助治疗，注意我标蓝的词，辅助治疗的意思，就是并非主要用药，而是在主要用药之余助阵的。对于帕金森病药物来说，什么是主要用药？这是从抗帕金森症状的强弱来测算的，通常认为左旋多巴类药物是最强的，到一定阶段，多药联合的时候，其他的都可以说是辅助用药。很多辅助用药也是很强的，例如多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B抑制剂，辅助配合的份量也不可低估。而且也有不断推陈出新的剂型和变构体，降低副作用或者优化疗效。比派立登是不是这样的一支新秀呢？其实不然：它的历史很悠久，1953年最早应用于德国，1954年申请了美国专利。为了不冤枉它，还是到医学的专用搜索引擎pubmed上在刷一下它的存在感吧。我用“parkinson's disease"+"biperiden"+"effect"，查到不多的几篇，其中这篇相对符合度更好些，提到了抗胆碱药在帕金森病中的应用，发表在1999年。其中提到了安坦、比派立登，还有好几个比较生僻的药名，见图片标蓝的部分。文中提到，这类药物的副作用较多，老年人使用的耐受性较年轻人差。至此，这个日本神药的身份已经原形毕露——它几乎等同于我们最便宜的一类二线老药安坦（苯海索）。我们再来回顾一下中国帕金森病治疗指南中对此类药物使用的描述吧。无论是对于早发型还是晚发型帕金森病患者，这类药物都是二线的选择。老年人能不用则不用；年轻人不得已才考虑用。这可不是一个“神药”应有的江湖地位哦！这个药事是澄清了，但是，这个求证的过程值得患者朋友们思考。任何时候，不盲信盲从都是一个成年人应有的素质。其实，在网上搜索的时候，我发现了这个介绍，当下我就觉得这个绝不是神药了。在“注意事项”里，赫然写着“同苯海索”。亲们，这是多么好的线索啊！可惜往往患者朋友们病急乱投医的时候会出现选择性忽视，只看得到自己愿意看到的。此文的诞生，我求助了专业网站，还求助了在日本生活多年的医生朋友，而她又求助了一个医院的院长。在此致谢！最后，非常感谢向我求助的这位患者朋友，她的信任帮了她自己，也帮了更多的患者。但愿医患相互的信任可以减少更多麻烦，少走更多弯路。